Diagnosticēto prostatas vēža gadījumu incidences dinamika un to ietekmējošie faktori

Prostatas vēzis ir viens no izplatītākajiem ļaundabīgiem audzējiem vīriešiem. Pēdējos gados Latvijā PV vīriešiem ir izvirzījies otrajā vietā aiz plaušu vēža. ASV un dažās Ziemeļrietumeiropas valstīs, piemēram, Zviedrijā tas ieņem pirmo vietu no visiem audzējiem, apsteidzot plaušu vēzi. [1] Neskatoties uz daudziem pētījumiem, prostatas vēža etioloģija vēl joprojām nav skaidra.

Incidences pieaugums

Prostatas vēža saslimšana  Latvijā no 1980. līdz 2004. gadam pieaug. Īpaši straujš pieaugums vērojams kopš 1995 gada (1.attēls). Vidējais ikgadējais incidences pieaugums laika periodā no 1995. līdz 2004. gadam ir 3,09 gadījumi uz 100 000 iedz./g2. Laika periodā no 1980. līdz 1995. gadam savukārt salīdzinoši bija tikai 0,27 gadījumi uz 100 000 iedz./g2    (1.attēls).

Kopējais PV incidences pieaugums galvenokārt saistīts ar II un III stadijas pieaugumu. Neskatoties uz pieejamām agrīna PV skrīninga metodēm, pēdējos 10 gados ievērojams pieaugums vērojams slimības IV stadijā (2.attēls). Lielākais incidences pieaugums vērojams vecuma grupā pēc 60 gadiem. Kopējai incidencei pieaugot nemainās pacientu vidējais vecums (3.attēls).

PV specifiskās mirstības pieaugums nav tik straujš kā PV incidences pieaugums. Laika posmā no 1995.gadam līdz 2004.gadam vidējais ikgadējais PV mirstības pieaugums ir 0,67 gadījumi uz 100 000 iedz./g2 . Salīdzinoši laika posmā no 1980. gadam līdz 1995. gadam šis rādītājs ir 0,24 gadījumi uz 100 000 iedz./g2 .

Attīstītajās rietumu valstīs uz kopējā incidences pieauguma fona ir vērojama mirstības samazināšanās. Kopējās tendences liecina, veicot agrīnu PV diagnostiku, ka attīstot un pielietojot PV hormonālās, staru, ķimioterapijas un citas patreiz vēl eksperimentālas ārstēšanas metodes, Latvijā nākotnē mirstība no PV varētu samazināties. Paradoksāla ir situācija, kad būtiski atšķiroties incidencei ASV (trīs līdz četras reizes vairāk) un Latvijā, ļoti līdzīgi ir mirstības rādītāji. Argumentētu skaidrojumu šim faktam mums patreiz nav, iespējams, ka plašāk  ieviešot PSA (priekšdziedzera specifiskais antigēns) diagnostiku, uzlabosies pirmreizēji atklāto vēžu stadija, kas dotu iespēju agresīvāk ārstēt pacientus – īpaši gados jaunākus, un līdz ar to samazināt mirstības rādītājus.

Ar ko būtu skaidrojams incidences straujais pieaugums? Patreiz literatūrā pieejamie avoti uzskaita vairākus iespējamos iemeslus.

Demogrāfisko, ģenētisko un vides faktoru nozīme prostatas vēža etioloģijā

Pastāv ievērojama atšķirība starp ģeogrāfiskiem rajoniem un prostatas vēža incidenci. [3] Citiem vārdiem – ģeogrāfiskai lokalizācijai un iedzimtībai  ir zināma  nozīme prostatas vēža etioloģijā. Ir zināms, ka ASV melnādainiem iedzīvotājiem ir augsts risks saslimt ar prostatas vēzi. [2] Āzijas valstīs PV incidence ir daudzkārt zemāka kā Ziemeļamarikā un Rietumeiropā, Savukārt Dienvideiropa un Dienvidamerika atrodas incidences  rādītāju vidusdaļā (1.tabula). [4] Šis atšķirības varētu būt skaidrojamas ar etniskām, kā arī uztura atšķirībām. Tā valstīs, kurās ir maza PV incidence, vērojams straujš incidences pieaugums, kad šo valstu sabiedrība adaptējas Rietumu dzīves stilam. Arī vides faktoriem ir liela nozīme – incidence strauji pieaug migrācijas rezultātā iedzīvotājiem pārceļojot no zema riska reģiona uz augsta riska reģionu.[5]

Populācijas novecošanās

Populācijas novecošanās un saglabāts normāls androgēnu līmenis ir vienīgie pierādītie prostatas vēža riska faktori. Vīrietim novecojot, palielinās prostatas vēža risks. Vecums ir viens no nozīmīgākajiem PV riska faktoriem.

Analizējot demogrāfisko situāciju Latvijā, vērojamas līdzīgas tendences kā pasaulē. Kopējās dzivīldzes pieauguma un katastrofāli zemās dzimstības rezultātā vērojama sabiedrības novecošanās. Pēc Latvijas Demogrāfijas gadagrāmatas datiem, 2004 gadā Latvijā dzīvoja 301679 vīriešu vecumā virs 50 gadiem, kas sastāda gandrīz 30% no Latvijas vīriešu populācijas. Salīdzinoši ar pasaules iedzīvotāju „vidējo populāciju”, iedzīvotāju skaits šajā vecuma grupā Latvijā ir palielināts.

Iedzimtība

Prostatas vēža koncentrēšanās noteiktās dzimtās un augstā konkordance starp monozigotiem dvīņiem liecina par iedzimtības faktora ietekmi prostatas vēža etioloģijā. Pēc speciālistu uzskatiem 9% no visiem PV gadījumiem ir ģenētiski pārmantoti. [6]

Specifiskie ģenētiskie defekti, kas būtu raksturīgi PV agrīnajā fāzē, nav atrasti. Klīniski izpaustajā formā atzīmēts heterozigitātes zudums 8p22 genoma posmā. Audzēja supresorgēna p53 bojājums atzīmēts 38% gadījumu, kad attīstās metastāzes un tikai 5% gadījumu procesa agrīnajā stadijā. Šī gēna (p53) funkcijas zudums iespējams ir saistīts ar augstu audzēja metastātisko potenciālu un hormonālas rezistences attīstību.[7]

Alimentārie faktori

Atšķirīgi dažādu nāciju ēšanas paradumi ietekmē PV incidenci. Paaugstinātu risku saslimt ar prostatas vēzi saista ar ēšana tradīcijām un īpatnībām, īpaši dzīvnieku tauku pārbagātu uzturu.

Tauku kopējais patēriņš Rietumu valstīs un īpaši ASV nozīmīgi pieaudzis. Tas saistāms ar  margarīna, sviesta, augu eļļas, u.c. produktu lielo popularitāti pārtikas tirgū. Pieaudzis sarkanās gaļas un ātro uzkodu (rieksti, čipsi) patēriņš. Pie kam, amerikāņi vairāk nekā citur pasaulē patērē t.s. fast food  ēdienus. Lielais tauku saturs uzlabo ēdiena garšu, kā arī samazina ražošanas izmaksas. [11] Pēdējo 10 gadu laikā paaugstinājusies aptaukošanās incidence un ar to asociēto slimību skaits, tajā skaitā PV. Aptaukošanās ASV pieauga no 24% līdz 32% visā populācijā. [12] Viens no faktoriem, kas to izraisīja, ir paaugstināts tauku saturs ikdienas uzturā. [11] Pēdējos gados arī Japānā, kur tradicionāli PV incidence ir bijusi neliela salīdzinoši ar citu rietumuvalstu rādītājiem, ātri gūst popularitāti fast food ēdieni. Sekojoši  aptaukošanas izplatība pēdējos 20 gados palielinājusies no 5% līdz 20% visā populācijā, kā arī vērojams PV incidences pieaugums. Kopumā ekonomiski attīstītājās valstīs, fast food ēdieni sekmē aptaukošanos un tādu hronisko slimību kā diabēts, sirds slimības, hipertensija un bieži sastopamo vēžu, tajā skaitā PV, attīstību. [11]

Paaugstināts tauku daudzums uzturā caur pro-oksidantu mehānismu var paātrināt PV kanceroģenēzi.[11]

Taukskābes

Taukskābes ietekmē šūnu proliferāciju, imūno aizsardzību, audu invazivitāti un audzēja matastāžu izplatību, ka arī membrānas mainību, kas savukārt var ietekmēt šūnas ārējos receptorus un starpšūnu mijiedarbību. [16]

• Kukurūzas, saulespuķu, sojas eļļa un citi polinepiesātinātie tauki satur lielu linolēnskābes  daudzumu. Salīdzinājumā ar citām taukskābēm, linolēnskābei ir vislielākā spēja stimulēt audzēja metastazēšanos. [11] Laboratoros pētījumos linolēnskābe stimulēja PV šūnu augšanu. Laboratoriem dzīvniekiem ar implantētām cilvēka PV šūnām mainīja taukskābju diētu un novēroja, ka tas var ietekmēm PV šūnu augšanu. Šajos pētījumos, pieaugot linolēnskābes  daudzumam, pieauga arī PV šūnu augšanas intensitāte. [13-15]

• Trans-hidrogenētas  taukskābes ir ķīmiski modificētas skābes. Tās sintezētas, lai padarītu eļļu šķidrāku istabas temperatūrā. Šīs skābes var bojāt DNS un citus šūnu komponentus. [11]
• Nepiesātinātās taukskābes samazina alfa-5-reduktāzes aktivitāti, kas pārvērš testosteronu par dihidrotestosteronu (DHT), kas ir PV šūnu augšanas potenciāls stimulators [17] Tā kā PV ir androgēnatkarīgs, diēta, kas samazina specifisko androgēnu līmeni vai izmaina dzimumhormonu saturu uzturā, var kavēt PV augšanu. [18] Diēta, kurā ir maz tauku un daudz šķiedrvielu, potenciāli var samazināt taukskābju līmeni, kas savukārt var kavēt PV progresiju.[11]

Šķiedrvielas

Šķiedrvielas nodrošina ķermeņa attīrīšanu no hormoniem un taukiem. Plazmas testosterona un estradiola līmenim ir tendence samazināties vidēja vecuma vīriešiem, kuri patērē daudz šķiedrvielu no labības augiem, augļiem un dārzeņiem [19]

Antioksidanti

Mūsu organismā sastopami divu veidu antioksidanti – ūdenī šķīstošie un taukos šķīstošie antioksidanti. Pie ūdenī šķīstošajiem pieder, piemēram, C vitamīns, kuru mēs uzņemam ar svaigiem augļiem un dārzeņiem. Pie taukos šķīstošajiem antioksidantiem pieder E vitamīns, kas nelielos daudzumos atrodams eļļās un aizkavē to bojāšanos. Mūsu organisma šūnu membrānas no brīviem radikāļiem pasargā arī tādi antioksidanti kā β-karotīns un leikopēns – tomātu sarkanais pigments [11] un citi.

• PV šūnu stimulācija ar adrogēniem  paaugstina oksidatīvo stresu [20]. Vienam no antioksidantiem resveratrolam, kas atrodams sarkanvīnā un vīnogu mizā, piemīt antitumoroza aktivitāte šūnu kultūrā in vitro.[21]
• Antioksidants ellagic skābe determinē apoptozi, mazina IGF-II regulāciju, aktivizē ciklīnatkarīgo kināzes inhibītoru p21, kura spēj apturēt šūnas ciklu G1 periodā un novērst audējšūnu izraisīto p53 gēna destrukciju. Ellagic skābe ir atrodama daudzās garšvielās, augos (avenes , zilenes ), to var iegādāties aptiekā speciālajās kapsulās. [22]
• Pastāv liela atšķirība starp sojas produktu patēriņa dauzumu Rietumuvalsīs un Austrumos. Pētījumi liecina, ka soja spēj veiksmīgi samazināt androgēno steroīdu  līmeni, kas ir nozīmīgs PV attīstības patoģenēzē. Šis efekts saistāms ar sojas sastāvā esošajiem izoflavonīdiem – augu pigmentiem, kuri atrodas dārzeņos, bet vislielākajā koncentrācijā sojas pupās. Svarīgākie no izoflavonīdiem ir genisteins un daidzeins. Eksperimentālos pētījumos šīs vielas veiksmīgi inhibē PV šūnu kultūras augšanu.[23] Pietiekams izoflavonīdu līmenis asinīs un urīnā spēj samazināt hormonatkarīgo audzēju incidenci.[24]
• Tomātu produkti ir lielisks kālija, foliātu, šķiedrvielu un vitamīnu A, C un E avots. Šķiedrvielas, minētie vitamīni un citi diētiskie komponenti, kurus satur tomāti, samazina vēža risku. Tomāti satur arī polifenolus un karotenoīdus. Leikopēns ir karotenoīds ar spēcīgām antioksidanta īpašībām un atrodas tomātos lielā koncentrācijā. Citi karotenoīdi, kas atrodas tomātos, ir fitoens, fitoflūns un provitamīna A karotenoīds-ß-karotīns. Kopumā, visiem komponentiem, kas atrodas tomātos, ir sekojoši darbības mehānismi: antioksidatīvas īpašības, ksebiotiskā metabolisma izmaiņa, IGF-1 ass modulēšana, šūnas cikla progresijas inhibēšana.[25]
• Ķiploki, sīpoli, puravi un maurloki satur komonentus, kuri samazina kuņģa un kolorektāla vēža attīstību. [26] Darbības mehānisms, kā ķiploki nomāc tumora augšanu cilvēkiem un dzīvniekiem, pagaidām nav zināms. Kaut arī, ķiploka ūdens ekstrakti (allīns un allicīns) eksperimentos in vitro inhibēja vēža šūnu augšanu kultūrā, pārliecinošu pierādījumu, ka šīm vielām ir pretvēža efekts, nav. Tomēr ne velti ķiploki ir viena no vissenākajām dabiskajiem ārstniecības līdzekļiem, tāpēc tos vajadzētu ieviest ikdienas uzturā. [11]
• Brokoļi un citi krustziežu sugas augi (kāposti, Briseles kāposti, kacenkāposts, ziedkāposti) satur sulforafānu. Šī viela paaugstina enzīmu aktivitāti, kuri savukārt inaktivē kancerogēnās vielas, kas ir, piemēram, uz grilla ceptā vai mikroviļņu krāsnī pagatavotā gaļā. Šie dārzeņi satur arī indola-3-karbinolu, kas traucē androgēnu produkciju no estrogēniem un var iedarboties uz dzimumhormonu metabolismu, kam ir zināma loma PV progresēšanā.[27]. Krustziežu sugas augu pētīšana bija vērsta uz krūts un kolorektāla vēža attīstības pētīšanu, tāpēc nav specifisku pierādījumu par šo augu nozīmīgumu attiecībā uz prostatas vēzi. Tomēr šiem dārzeņiem jābūt ieslēgtiem jebkurā pretvēža diētiskajā programmā.[11]
• Citronos un apelsīnos esošā eļļa satur limonīnu un geraniolu, kas uzrāda tumora augšanu inhibējošu iedarbību. Šīs eļļas ir tikai augļu mizā, tāpēc pētnieki meklē ceļu, kā mizas komponentus iekļaut nofiltrētajā sulā. Mājas apstākļos mizu var saberzt un pievienot kādai ēdiena pagatovašanas receptei.[11]

Cilvēka uzturs, ēšanas paradumi un dzīves veids ir vieni no svarīgākajiem faktoriem, kuri ietekmē PV progresēšanu. Atšķirībā no citiem riska faktoriem tie ir relatīvi viegli maināmi. Izmaiņas diētā var novērst ne tikai PV attīstību, bet arī sirds-asinsvadu slimības, uzlabot dzīves kvalitāti un palielināt dzīvildzi. Vispārējie principi ir vienkārši un vispāratzīti:

• samazināt tauku procentuālo saturu, optimāli saņemot 15% no kopēja neipieciešamā enerģijas daudzuma;
• palielināt šķiedrvielu daudzumu;
• palielināt sojas proteīna ikdienas patēriņu;
• palielināt augļu un dārzeņu saturu ikdienas uzturā.

Populācijas skrīninga un diagnostisko metožu ietekme uz prostatas vēža incidenci

Vairums rietumuvalstu pieaugošā PV incidence tiek skaidrota ar iepriekšējā dekādē plaši izvērsto vīriešu populācijas PSA skrīningu. PSA skrīnings ļauj nonākt pie PV diagnozes 6-10 gadus pirms simptomātiska PV attīstības.[8]

Prostatas specifiskais antigēns (PSA) kā PV agrīnas diagnostikas skrīniga tests tika izņemts vārds „plaši” ieviests Latvijā kopš 1998. gada. Rietumu valstīs, kopš pagājušā gadsimta 80-to gadu beigām.  PSA ir organospecifisks, bet ne tumorspecifisks PV marķieris. PSA var būt paaugstināts  gan labdabīgas prostatas hiperplāzijas (LPH) gan PV gadījumā, tomēr paaugstināts PSA ļauj noteikt pacientus ar augstu PV risku.

Tāpat kopš 90-to gadu vidus plaši tiek veiktas prostatas transrektālas biopsijas ultrasonoskopijas kontrolē (TRUS-P). Biopsiju skaits pēdejo 10 gadu laikā ir strauji pieaudzis. 

Pēdējos gados pasaulē uzsākta plaša diskusija par PSA absolūta skrīninga nepiešamību. Pastāv pētījumu dati, kas liecina ka līdz pat 20-40% no jaunatklātiem PV, ir tā saucamie klīniski nenozīmīgie vēži, kas  neprogresēs simptomātiskā PV un nesamazinās pacienta kopējo dzīvildzi. [9] Tiek pētīti un attīstīti vairāki citi jauni biomarķieri kā arī patreiz pieejamās PSA-izoformas (kopējais PSA, brīvais PSA, PSA ātrums (velocity), PSA blīvums, PSA dubultošanās laiks, vecuma koriģētais PSA, brīvais/kopējaisPSA),  kas ļautu uzlabot skrīniga testa specifiskumu, kā arī atšķirt pacientus, kuri nākotnē varētu mirt no simptomātiska PV, no pacientiem, kas dzīvos ar PV un mirs citu iemeslu dēļ. [10;28;29]

Kopš 90-to gadu vidus Latvijā sakarā ar medicīnisko tehnoloģiju attīstību un pieejamību strauji pieaudzis LPH transuretrālo operāciju skaits. Morfoloģiski izmeklējot operāciju materiālu, apmēram 10-14% gadījumā prostatas vēzis tiek konstatēts nejauši, pacientam ar iepriekš nezināmu audzēju. Pieaugot LPH medikamentozās terapijas īpatsvaram, LPH transuretrālo operāciju skaitam pēdējos gados ir tendence samazināties.

Kopsavilkums

Prostatas vēzis (PV) ir viens no izplatītākajiem ļaundabīgiem audzējiem vīriešiem.[1]

PV saslimstība un mirstība  Latvijā no 1980. līdz 2004. gadam pieaug. Īpaši straujš pieaugums vērojams kopš 1995. gada. Latvijā PV saslimstības ziņā ir izvirzījies otrajā vietā aiz plaušu vēža. Turpinoties minētajai tendencei PV nākošajā desmitgadē iespējams apsteigs plaušu vēzi un kļūs par biežāko ļaundabīgo audzēju vīriešiem Latvijā.

Neskatoties uz daudziem pētījumiem, prostatas vēža etioloģija vēl joprojām nav skaidra. Populācijas novecošanās un saglabāts normāls androgēnu līmenis ir vienīgie pierādītie prostatas vēža riska faktori. Vecumam, ģeogrāfiskai lokalizācijai, iedzimtībai un uzturam ir ietekme PV etioloģijā.[2;3;4;5]

Iespējams, ka diētai, ēšanas paradumiem un videi ir liela nozīme PV epidemioloģijā. Pētījumi šai virzienā,  kas identificētu vides un iedzimtības faktorus, saistībā ar diētas paradumiem sniegtu vērtīgu informāciju PV etioloģisko faktoru izpratnē un pavērtu iespējas veikt  efektīvu saslimšanas profilaksi.

Literatūra

1. Hsing A.W. et al. International trends and patterns of prostate cancer incidence and mortality. Int J Cancer 2000;85:60-7.
2. Freedland S.J., Isacs W.B. Explaining racial diferences in prostate cancer in the United States: Sociology or Biology? Prostate 2005;62:243-52.
3. Grönberg H. Prostate cancer epidemiology. The Lancet 2003;361:859-64.
4. Parkin D.M. et al. Cancer incidence in Five Coninents. Vol.VIII. IARC scientific publications no.155, Lyon, 2002.
5. Angwafo F.F. Migration and prostate cancer: an international perspective . J Natl Med Assoc 1998;90(Suppl 11):720-3.
6. http://www.prostateline.com/prostatelinehcp/9898_12037_3_2_0.aspx?ch=
7. http://www.uro.ru/society/plenum/cancer.php3
8. Kolonel L.N. et al. 1981. Nutrient intakes in relation to cancer incidence in Hawaii. Br J Cancer. 44:332-39
9. Garfinkel L. 1985. Overweight and Cancer. Ann of Int Med. 103:1034-36
10. Getzenberg R. Advances in Biomarkers for Prostate Disease. 6th International Consultation on New Developments in Prostate Cancer and Prostate Disease.
11. Heber D., Fair W.R. Nutrition and prostate cancer /A monograph from the CaP CURE nutrition project /, Second edition, January 1998.
12. Campbell J.K. et al. The Journal of  Nutrition 134: 3486S- 3492S, 2004.
13. Ghosh J., Myers C.E. 1997. Arachidonic acid stimulates prostate cancer cell growth: Critical role of 5- lipoxygenase. Biochem Biophy Res Commun. 235 (2): 418-23.
14. Rose D.P., Connolly J.M.1991. Effects of fatty acids and eicosanoid synthesis inhibitors on the growth of two human prostate cancer cell lines. Prostate. 18:243-54.
15. Clinton S.K. 1988. Growth of the Dunning transplantable prostate adenocarcinoma in rats fed diets with various fat contents. J. Nutr. 118:908-14.
16. Karmali R.A. 1987. Eicosanoids in neoplasia. Prev Med. 16:493-502
17. Liang T., Lialo S. 1992. Inhibition of steriod 5-alpha- reductase by specific aliphatic unsaturated fatty acid. Biochem J. 285:557-62
18. Ross R.K., Hemderson B.E. 1994. Do diet and androgens alter prostate cancer risk via a common etiologic pathway? J Nat Cancer Inst. 86:252-54.
19. Howie B.J., Shultz T.D.1985. Dietary and hormonal interrelationships among vegetarian Seventh-Day Adventists and nonvegetarian men. Am J Clin Nutr. 42:127-34.
20. Ripple M.O. et al. 1997. Pro-oxidant-antioxidant shift induced by androgen treatment of human prostate carcinoma cells. J Nat Cancer Inst. 89:40-48.
21. Jang M. et al., 1997.Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes.Science.275 (5297):218-20.
22. Flasaperla M. et al. Support ellagic acid therapy in patient with hormone refractory prostate cancer    ( HRPC ) on standart chemotherapy using vinorelbine and estramustine phosphate. European Urology 47  (2005)  449-455.
23. Mazhar D., Waxman J. Diet and prostate cancer. BJU International2004 93(7), 919-922
24. Adlercreutz H. et al. Urinary excretion of ligants and isoflavoid phytoestrogens in Japanes men and women consuming a troditional Japanese diet. Am J Clint Nutr 54(6): 109-1100
25. Prentice R. 1997. Personal Communication. Fred Hutchinson Cancer Reseach Center. University of Washington.
26. Lau B.H.S. et al. 1990. Allium sativum (garlic) and cancer prevention. Nutr Res. 10:937-48
27. Bradlow L. et al. 1996. Estrogen metabolitis as bioreactive modulators of tumor initiators and promoters. Adv Exp Med Biol. 387: 285-96
28. Schröder F.H., Wildhaen M.F., The Rotterdam Study Groupe of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer(ERSPC). Screening for prostate cancer: evidence and perspectives. BJU Int 2001;88:811-7.
29. Etzoni R. PSA Screening Finds Prostate Cancer, Treatment for All Debated www.cancer.org/doctor/NWS.

Rīgas Stradiņa Universitāte